Medicine


Метаболическая терапия ишемического инсульта

Профессор В.А. Парфенов
ММА имени И.М. Сеченова


В России ежегодно регистрируется более 400000 инсультов, из них ишемические (церебральные инфаркты) составляют 80–85% [1,3,5]. Лечение ишемического инсульта наиболее эффективно в условиях специализированного отделения, имеющего необходимое диагностическое оборудование и палату интенсивной терапии. Большое значение имеют начало лечения в первые часы заболевания (период «терапевтического окна») и ранняя реабилитация больного [1–6]. Сочетание неотложных мер в острейшем периоде инсульта и ранней интенсивной реабилитации позволяет добиться того, что только 5–6% больных, перенесших инсульт, нуждаются в постоянном уходе, а около 40% больных возвращаются к прежней трудовой деятельности [1].

В лечении ишемического инсульта можно выделить несколько направлений:

общие терапевтические мероприятия, направленные на профилактику и лечение возможных соматических осложнений у больного ишемическим инсультом (эмболии легочной артерии, тромбоза вен нижних конечностей, пневмонии, пролежней, нарушения функции тазовых органов, кардиальных и других осложнений); тромболитическая терапия; профилактика повторного инсульта; метаболическая терапия.

В тех случаях, когда не удается выполнить компьютерную рентгеновскую или магнитнорезонансную томографию (КТ или МРТ) головы и точно подтвердить ишемический характер инсульта, важнейшее значение приобретают общие терапевтические мероприятия и метаболическая терапия.

Метаболическая терапия ишемического инсульта направлена на поддержание метаболизма мозга на оптимальном уровне и предупреждение гибели нервных клеток, поэтому она неразрывно связана с общими терапевтическими мероприятиями и дифференцированной терапией ишемического инсульта.

При нарушении сознания и дыхательной недостаточности больному ишемическим инсультом обеспечивается проходимость дыхательных путей. Показано вдыхание кислорода (24 л в минуту) через назальный катетер, особенно при недостаточной насыщенности крови кислородом. В случаях сердечной недостаточности, инфаркта миокарда или аритмии проводится соответствующее лечение по рекомендации кардиолога. При проведении интенсивной терапии важно обеспечить нормальный водносолевой обмен, что требует контроля влажности кожных покровов и языка, тургора кожи, гематокрита и электролитов в сыворотке крови, а при нарушениях проведения корректирующей терапии. Необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови, и если уровень глюкозы превышает 10 ммоль/л, применить инсулин, а при гипогликемии (уровне глюкозы менее 2,8 ммоль/л) ввести в/в 10% раствор глюкозы. При нарушении сознания требуется адекватное питание, контроль функции тазовых органов, уход за кожей, глазами и ротовой полостью.

Большое значение имеет обеспечение оптимального уровня артериального давления (АД) в остром периоде инсульта [5]. Необходимо поддерживать АД на относительно высоком уровне, чтобы обеспечить адекватный кровоток по церебральным артериям, особенно в зоне ишемической полутени, где нарушена ауторегуляция церебрального кровотока. Проведение гипотензивной терапии рекомендуется только в случаях очень высокого АД (систолическое АД 200 мм рт.ст. и более, диастолическое АД 120 мм рт.ст. и более), а также при остром инфаркте миокарда, острой левожелудочковой недостаточности, расслоении грудной аорты. В качестве гипотензивных средств можно использовать внутрь или парентерально ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы кальциевых каналов или другие гипотензивные средства. Рекомендуется постепенное и умеренное снижение АД до уровня, превышающего обычные значения АД у больного или до 160-170/95-100 мм рт.ст. в случае впервые выявленной артериальной гипертонии. Если до развития инсульта больной постоянно принимал гипотензивные средства, их обычно дополняют к терапии и после развития инсульта. Спустя 710 дней с момента развития ишемического инсульта уменьшается риск осложнений от гипотензивной терапии, и если не наблюдается естественного снижения АД, показано лечение артериальной гипертонии для вторичной профилактики инсульта и других сердечнососудистых заболеваний.

При поступлении больного в стационар в сроки до 36 часов с момента заболевания и подтверждения ишемического характера инсульта при КТ или МРТ головы обсуждается вопрос о проведении тромболитической терапии с целью лизиса тромба или эмбола, восстановления кровотока и обеспечения оптимального метаболизма в зоне ишемической полутени.

В настоящее время доказана эффективность тканевого активатора плазминогена, вводимого в/в в дозе 0,9 мг/кг однократно (10% препарата струйно, остальная часть капельно в течение часа) при начале лечения в первые 3 часа с момента развития ишемического инсульта. Возможно также в/а введение препарата при ангиографии (локальный тромболизис). Однако применить тканевый активатор плазминогена удается лишь у небольшой части больных, и его использование лишь незначительно улучшает исход инсульта, что обусловлено высокой частотой геморрагических осложнений.

Как тромболитическое средство можно использовать проурокиназу. Показано, что в/а введение проурокиназы в течение 6 часов с момента инсульта эффективно у больных с закупоркой средней мозговой артерии. Однако введение проурокиназы требует селективной ангиографии и в связи с этим проводится редко. Имеются данные об эффективности антифибриногенового фермента (анкрода), лечение препаратом должно начаться в течение 3 часов с момента инсульта и продолжаться пять дней.

Для предупреждения дальнейшего тромбообразования и эмболии церебральных артерий могут использоваться прямые антикоагулянты гепарин или низкомолекулярные гепарины. Они снижают также риск тромбоза глубоких вен голени и эмболии легочной артерии, однако их применение связано с высоким риском геморрагических осложнений. Ни одно из проведенных ранее мультицентровых контролируемых исследований не показало, что использование гепарина улучшает исход ишемического инсульта. В настоящее время назначение прямых антикоагулянтов рекомендуется преимущественно при кардиоэмболическом типе инсульта, нарастании неврологических нарушений (прогрессирующем течении) при атеротромботическом типе инсульта, а также при таких редких причинах инсульта, как венозный тромбоз, расслоение сонной или позвоночной артерии.

С целью предупреждения повторного ишемического инсульта используются антиагреганты: по 80-325 мг/сут, клопидогрель по 75 мг/сут, а также комбинация ацетисалициловой кислоты и дипиридамола. Их применение уменьшает также вероятность тромбоза глубоких вен голени и эмболии легочной артерии.

Применение дифференцированной терапии ишемического инсульта (тромболитиков, антикоагулянтов, антиагрегантов) возможно в тех случаях, когда, выполнив КТ или МРТ головы, удается полностью исключить геморрагический характер инсульта. В остальных клинических ситуациях, в которых оказывается большинство больных ишемическим инсультом в нашей стране, проводятся общие терапевтические мероприятия и недифференцированная метаболическая терапия, которая не противопоказана и при геморрагическом инсульте [3,5]. В экспериментальных исследованиях показано, что различные средства метаболической терапии наиболее эффективны при их применении в первые часы церебральной ишемии.

При острой локальной ишемии головного мозга вокруг участка с необратимыми изменениями формируется зона, кровоснабжение которой ниже уровня, необходимого для нормального функционирования, но выше 10-15 мл/100 г/мин (критического порога необратимых изменений) \ишемическая полутень\ или пенумбра (penumbra). Нервные клетки в зоне \ишемической полутени\ в течение определенного времени могут сохранять свою жизнеспособность, поэтому развитие необратимых изменений в них можно предотвратить при восстановлении кровотока и использовании нейропротективных препаратов. При развитии ишемии включается анаэробный путь расщепления глюкозы, что вызывает повышенное образование молочной кислоты и ацидоз. Лактатацидоз в сочетании с гипоксией нарушает функцию ферментной системы, управляющей транспортом ионов, что приводит к выходу ионов К+ из клетки во внеклеточное пространство и перемещению ионов Na+ и Са2+ в клетку (нарушение ионного гомеостаза клетки). Большое значение имеет повышенный выброс во внеклеточное пространство возбуждающих нейромедиаторов глутамата и аспартата, недостаточность их обратного захвата астроглией, перевозбуждение глутаматных NMDAрецепторов (NметилDаспартата) и раскрытие контролируемых ими кальциевых каналов, что приводит к дополнительному притоку ионов Са2+ в нейроны. Избыточное накопление Са2+ внутри клетки активирует энзимы (липазы, протеазы, эндонуклеазы), вызывает перегрузку митохондрий с разобщением окислительного фосфорилирования и усиливает процессы катаболизма. Распад фосфолипидов в мембранах внутриклеточных органелл и наружной клеточной мембране усиливает перекисное окисление липидов и образование свободных радикалов. Увеличение содержания внутриклеточного кальция, образование свободных кислородных радикалов и липидных перекисей оказывают нейротоксическое действие, что приводит к гибели (некрозу) нервной ткани.

Практически для каждого этапа патобиохимического каскада, развивающегося при локальной церебральной ишемии, найдено нейропротективное средство, эффективность которого было показана в экспериментальных исследованиях, однако пока нет ни одного лекарственного средства, эффективность которого строго доказана в мультицентровых контролируемых исследованиях [26].

С учетом важной роли открытия кальциевых каналов в повреждении нервной ткани при ишемическом инсульте обосновано применение антагонистов кальция.Нимодипин вводят в дозе 4-10 мг в/в капельно через инфузомат медленно (со скоростью 12 мг/час) два раза в сутки в течение 7-10 дней, после этого (или с начала лечения) назначают внутрь по 30-60 мг 3-4 раза в сутки. В настоящее доказана эффективность нимодипина только как средства профилактики церебрального спазма и ишемического повреждения при нетравматическом субарахноидальном кровоизлиянии. Другой блокатор кальциевых каналов циннаризин используется в дозе 25-75 мг три раза в сутки как в остром, так и восстановительном этапе инсульта. Возможно применение и других антагонистов кальциевых каналов (нифедипина по 10-20 мг 3 раза в сутки, верапамила по 40-80 мг 2 раза в сутки, никардипина по 20 мг 2 раза в сутки).

Антагонисты NMDAрецепторов, блокируя кальциевые каналы, уменьшают поток ионов Са2+ в нервную клетку. В экспериментальных исследованиях их применение приводит к значительному (на 4070%) уменьшению зоны инфаркта. Одним из наиболее перспективных антагонистов NMDAрецепторов считаются препараты магния; при ишемическом инсульте отмечены их хорошая переносимость и тенденция к снижению летальности в остром периоде [6]. В одном из исследований магнезии при ишемическом инсульте отмечены ее безопасность, отсутствие побочных эффектов и снижение 30дневной летальности на 10%. В настоящее время эффективность магнезии изучается в мультицентровых контролируемых исследованиях.

В качестве нейропротективных средств используются антиоксиданты \ловушки свободных радикалов\. Одним из перспективных антиоксидантов считается селеноорганическое соединение эбселен, которое подавляет перекисное окисление фосфолипидов и фермента липоксигеназы [6]. Имеются данные, что прием эбселена в дозе 300 мг/сут улучшает функциональный исход инсульта, если назначается в первые сутки заболевания, а при раннем назначении (в первые 6 часов с момента развития инсульта) достоверно уменьшает объем церебрального инфаркта по данным КТ или МРТ головы. В качестве антиоксиданта может быть использован карнитина хлорид по 500-1000 мг на 250-500 мл физиологического раствора в/в капельно в первые 7-10 дней ишемического инсульта.

В качестве восстановительной терапии при ишемичесском инсульте используются средства, стимулирующие процессы регенерации и пролиферации в нервных клетках. Многие из них обладают и нейропротективными свойствами, поэтому теоретически представляют уникальные средства лечения локальной церебральной ишемии. Пирацетам производное gаминомасляной кислоты в экспериментальных исследованиях показал нейропротективный и регенеративный эффекты. При ишемическом инсульте пирацетам рекомендуется в дозе 4-12 г/сут в/в капельно в течение 10-15 дней, затем (или с начала лечения) внутрь по 3,6-4,8 г/сут. Особенно эффективен пироцетам при корковых ишемических инсультах, проявляющихся речевыми нарушениями и другими расстройствами высших мозговых функций. Церебролизин (белковый гидролизат вытяжки из головного мозга свиньи) рекомендуется в больших дозах (20-50 мл/сут), вводимых 1 или 2 раза на 100-200 мл физиологического раствора в/в капельно (в течение 60-90 минут) на протяжении 10-30 дней. Положительное действие церебролизина связывается с его взаимодействием с нейропептидами и нейромедиаторами, нейротрофическим влиянием и модуляцией активности эндогенных факторов роста.

В последние годы проведены исследования, в которых отмечена эффективность при ишемическом инсульте отечественных нейропротективных препаратов: глицина и др. [3].

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании показана эффективность аминокислоты глицина, применяемого сублингвально в дозе 12 г/сут (20 мг/кг) в течение первых 5 дней ишемического инсульта в каротидной системе [3]. Установлены снижение летальности до 5,9% в группе больных, принимавших глицин в дозе 1 г/сут, в сравнении с группой плацебо (летальность 14%) и тенденция к снижению летальности до 10% в группе больных, принимавших глицин в дозе 2 г/сут. Анализ динамики неврологического статуса выявил лучшее восстановление неврологических функций в группах больных, принимавших глицин по 12 г/сут, в сравнении с группой плацебо на 6й и 30й дни заболевания. Нейропротективное действие глицина связывается со снижением концентрации возбуждающих нейротрансмиттерных аминокислот (глутамата и аспартата) и продуктов перекисного окисления липидов.

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании показана эффективность семакса (синтетического аналога фрагмента адренокортикотропного гормона) при его применении интраназально по 12 и 18 мг/сут в течение первых 5 дней ишемического инсульта в каротидной системе [3]. Установлено снижение летальности в группах больных, принимавших семакс по 12 мг/сут и 18 мг/сут, в сравнении с группой плацебо. Анализ динамики неврологического статуса вывил лучшее восстановление неврологических функций в группах больных, принимавших семакс по 12-18 мг/сут, в сравнении с группой плацебо на 6й и 30-й дни заболевания. Нейропротективный эффект семакса связывается с его нейротрофическим и иммуномодулирующим действием, приводящим к увеличению содержания в мозге противовоспалительных и трофических защитных факторов, а также с ослаблением процессов оксидантного стресса и дисбаланса нейротрансмиттерных аминокислот.

Получены экспериментальные и клинические данные об эффективности эмоксипина, структурного аналога витамина В6, и мексидола [3]. Эмоксипин вводят в/в по 15 мл 1% раствора в течение 10 дней, а затем в/м по 5 мл 1% раствора в течение 10 дней. Мексидол используется в/в в дозе 100-1000 мг/сут в первые дни ишемического инсульта. Положительный эффект эмоксипина связывается с повышением содержания в тканях эндогенного антиоксиданта глутатиона, положительный эффект мексидола с улучшением состояния клеточных мембран и антиоксидантным действием.

При ишемическом инсульте применяется несколько вазоактивных препаратов, обладающих нейропротективным действием. Винпоцетин применяется по 10-20 мг/сут в/в капельно (в течение 90 минут) на 500 мл физиологического раствора в течение недели, затем (или с начала лечения) внутрь по 5 мг 3 раза в день. Ницерголин используется по 48 мг в/в капельно на 100 мл физиологического раствора 2 раза в день в течение 46 дней, затем (или с начала лечения) внутрь по 5 мг 3-4 раза в день. Инстенон применяется по 2-4 мл в/в капельно (в течение 3 часов) на протяжении 35 суток.

В качестве других средств, применяемых в качестве метаболической терапии ишемического инсульта, следует отметить гаммалон и глиатилин. Гаммалон применяется по 20 мл 5% раствора на 300 мл физиологического раствора в/в капельно 2 раза в сутки в течение 1015 дней. Глиатилин назначается по 0,5-1 г в/в или в/м 3-4 раза в сутки (3-5 дней), а затем внутрь по 0,4-1,2 г 2 раза в сутки.

Перспективным направлением в лечении ишемического инсульта представляется поиск эффективной комбинации лекарственных средств, влияющих на разные этапы патобиохимического каскада при острой церебральной ишемии и стимулирующих восстановительные процессы в нервной ткани [6]. Комбинация лекарственных средств может привести к усилению их действия, а также позволить обходиться сравнительно низкими дозами препаратов, что закономерно уменьшит частоту их побочных эффектов. Возможно использование как комбинации разных нейропротективных и восстановительных средств, так и их добавление к тромболитической терапии. В качестве одной из таких комбинаций в настоящее время используется препарат Фезам, содержащий 400 мг ноотропного препарата пирацетама и 25 мг блокатора кальциевых каналов циннаризина. Фезам назначается по 2 капсулы три раза в сутки в течение 4-6 недель ишемического инсульта. Препарат способствует улучшению функционального исхода при ишемическом инсульте, улучшает когнитивные функции, уменьшает головокружение и нарушение координации, снижая возбудимость вестибулярных структур. Препарат хорошо переносится больными, поскольку содержит сравнительно небольшие дозы пироцетама и циннаризина.

Таким образом, в настоящее время метаболическая терапия представляется одним из перспективных направлений в поиске эффективных средств лечения ишемического инсульта. Продолжают изучаться как отдельные лекарственные средства, так и их комбинации, которые действуют на различные патогенетические механизмы локальной церебральной ишемии. Имеются достаточные основания полагать, что в скором будущем будут разработаны эффективные и безопасные средства метаболической терапии, позволяющие при их раннем назначении как снизить смертность, так и улучшить функциональный исход больных ишемическим инсультом.

электронный документооборот СМЭВ